Princípios gerais e farmacocinética
- // introdução à farmacologia
- // ensaios clínicos
- // farmacocinética I: absorção de fármacos
- // farmacocinética II: distribuição de fármacos e ligação às proteínas plasmáticas
- // farmacocinética III: metabolismo e eliminação de fármacos
- Introdução à farmacologia
- Ensaios clínicos
- Farmacocinética I: absorção de fármacos
- Farmacocinética II: distribuição de fármacos e ligação às proteínas plasmáticas
- Farmacocinética III: metabolismo e eliminação de fármacos
Em um campo em constante atualização, a farmacologia é uma disciplina de extrema importância para a formação de diversos profissionais de saúde. Suas raízes são a terapia medicamentosa, e seu principal objetivo é reduzir os efeitos das doenças.
Neste trabalho, serão abordados todos os aspectos relacionados às drogas, não apenas com foco em seus efeitos, mas enfatizando os mecanismos pelos quais atuam no organismo.
Os medicamentos terapêuticos serão exibidos de acordo com a categoria de medicamentos a que pertencem para promover a compreensão dos alunos e futuras pesquisas sobre o tema.
Novos medicamentos são introduzidos na terapia a cada ano, e muitos novos medicamentos estão desatualizados.
Portanto, para estender esse conhecimento a novos compostos, torna-se imprescindível entender o mecanismo de ação dos fármacos em cada categoria terapêutica. Organismo é estudado como um todo.
Portanto, em muitos momentos deste trabalho, serão discutidos os processos fisiológicos relevantes relacionados ao entendimento dos efeitos dos medicamentos em estudo.
Por fim, forneça a estrutura química do medicamento apenas para aqueles que precisam dessas informações para entender melhor certas propriedades farmacológicas.
OBJETIVOS DA UNIDADE
- Conhecer as diferentes formas farmacêuticas e suas vias de administração;
- Compreender as principais características de um ensaio clínico e de cada uma das fases do desenvolvimento clínico de um novo fármaco;
- Entender os quatro processos que constituem a farmacocinética.
Introdução à farmacologia
// Conceitos importantes em farmacologia
// Formas farmacêuticas
// Vias de administração
Ensaios clínicos
// Desenvolvimento clínico
// Grupos-controle
// Tamanho da amostra
// Mensuração dos resultados clínicos
Farmacocinética I: absorção de fármacos
// Absorção de fármacos
// Biodisponibilidade e bioequivalência
Farmacocinética II: distribuição de fármacos e ligação às proteínas plasmáticas
// Barreira hematoencefálica
// Ligação às proteínas plasmáticas
Farmacocinética III: metabolismo e eliminação de fármacos
// Eliminação de fármacos
Introdução à farmacologia
A farmacologia surgiu como ciência em meados do século XIX, fundamentada nos princípios da experimentação; porém, desde os primórdios da civilização, são utilizados remédios à base de ervas, com a figura do boticário, responsável por manipular e produzir o medicamento, como um papel de grande importância.
Até o final do século XIX, as pessoas nada sabiam sobre os efeitos das drogas no corpo. Muito se deve aos conhecimentos básicos de fisiologia, patologia e química.
Portanto, embora os profissionais médicos busquem intervenção médica para tratar doenças clínicas, os resultados geralmente são ineficazes. Apesar de todos esses desafios, Rudolf Buchheim fundou o primeiro Instituto de Farmacologia da Estônia em 1847.
Antes do advento da química orgânica sintética, os primeiros farmacologistas se concentraram no estudo de medicamentos derivados de plantas, como quinina, atropina, efedrina e estricnina - que ainda são usados hoje.
As primeiras drogas sintéticas surgiram no início do século 20 e revolucionaram a indústria farmacêutica. Paul Ehrlich descobriu compostos de arsênio para o tratamento da sífilis em 1909, o que promoveu o desenvolvimento da quimioterapia antimicrobiana.
Em 1935, Gerhard Domagk descobriu as sulfonamidas, e as penicilinas foram desenvolvidas durante a Segunda Guerra Mundial, com base nos estudos de Fleming.
Na década de 1980, devido ao surgimento da biotecnologia, novos agentes terapêuticos na forma de anticorpos, enzimas e várias proteínas regulatórias - que podem ser chamados de biofármacos - foram desenvolvidos na forma de anticorpos, enzimas e várias proteínas regulatórias - essa tecnologia aplicada ao conceito de engenharia genética moderna para obtenção de produtos.
Embora esses medicamentos biológicos não sejam sintetizados quimicamente, os mesmos princípios farmacológicos dos medicamentos convencionais podem ser aplicados a eles.
Com base nesse registro histórico, as pessoas podem sentir o impacto das tecnologias em outras disciplinas da farmacologia.
Portanto, o que temos hoje é uma farmacologia que não define e altera fronteiras. Seu único objetivo é compreender os efeitos das drogas nos organismos. .
Mais especificamente, como aplicar seus efeitos ao tratamento. Na Figura 1, você pode observar a estrutura farmacológica atual através de várias subdivisões.
Figura 1. A farmacologia atual e suas várias subdivisões. Os assuntos principais são encontrados no compartimento cinza central. As disciplinas de interface (retângulos marrons) ligam a farmacologia a outras disciplinas biomédicas principais (retângulos verdes). Fonte: RANG et al., 2016, p. 8.
CONCEITOS IMPORTANTES EM FARMACOLOGIA
Abaixo, algumas definições são muito importantes para distinguir os diferentes termos usados em farmacologia:
- Droga – Substância ou matéria-prima que, ao interagir com o organismo vivo, é capaz de exercer efeito clínico ou farmacológico, com ou sem intenção benéfica;
- Fármaco – Substância química ativa, que produz um efeito biológico com finalidade medicamentosa, utilizada para diagnóstico, alívio ou tratamento, empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, em benefício da pessoa na qual se administra;
- Medicamento – É o produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, que contém um ou mais fármacos e outras substâncias, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.
FORMAS FARMACÊUTICAS
Eles também têm características adequadas para vias de administração específicas. As formas medicamentosas podem ser divididas em formas sólidas, semissólidas, líquidas, gasosas e especiais
As formas farmacêuticas sólidas podem ser pós, granulados, comprimidos, cápsulas, drágeas, óvulos e supositórios;
- As formas farmacêuticas semissólidas são os géis, loções, unguentos, linimentos, ceratos, pastas, cremes e pomadas;
- As formas farmacêuticas líquidas são as soluções, emulsões, suspensões, xaropes, elixires, injetáveis, tinturas e extratos;
- As formas farmacêuticas gasosas geralmente são preparações de soluções associadas a gases, utilizadas com fins medicinais (exemplo: inalantes).
- As formas farmacêuticas especiais, como os sprays e aerossóis, são aquelas que podem ser encontradas em mais do que uma forma física.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Via de administração é o local do organismo no qual o medicamento é administrado, resultando na liberação do fármaco na quantidade adequada para que ocorra o efeito farmacológico desejado.
No entanto, essa resposta biológica é dependente de fatores como a concentração do princípio ativo, resistência à degradação metabólica, transporte através das membranas biológicas, entre outros.
Geralmente, é possível escolher a via de administração do agente terapêutico. Portanto, é importante conhecer as diferentes vias de administração, pois essa via afeta a biodisponibilidade do medicamento e a adesão do paciente ao tratamento.
As principais vias de administração são: oral, sublingual, retal, aplicação a outras superfícies epiteliais (por exemplo, pele, córnea, vagina e mucosa nasal), inalação e injeção (subcutânea, intramuscular, intravenosa, intratecal e intravítrea).
- Via oral – A via de administração oral é a mais utilizada, por ser mais conveniente, econômica e geralmente mais segura. Cerca de 80% dos tratamentos farmacológicos fora do âmbito hospitalar são administrados por essa via. Quando há a necessidade de proteção da mucosa digestiva, bem como no tratamento de doenças parasitárias e infecção intestinal, é a única via possível para administração de medicamentos.Diversas formas farmacêuticas sólidas e líquidas podem ser administradas pela via oral. No entanto, o efeito de primeira passagem é considerado um fator limitante e uma desvantagem da administração de fármacos por essa via, uma vez que há diminuição da biodisponibilidade do fármaco, ou seja, uma menor fração da dose administrada do fármaco alcança seu local de ação.
- Via retal – A via retal consiste na administração de medicamentos na mucosa retal por meio do orifício anal e é utilizada para fármacos que produzem efeitos local ou sistêmico. As principais formas farmacêuticas para administração retal são supositórios, cápsulas retais de gelatina e enemas.Entre as vantagens da via retal, tem-se que muitos dos produtos administrados por essa via não irritam o trato gastrointestinal, como alguns medicamentos orais, e não são destruídos pelas enzimas digestivas ou pelo pH baixo do estômago
- Via intramuscular – A via intramuscular deposita o medicamento no tecido muscular, que é ricamente irrigado pelo sangue, resultando em um rápido trajeto até à circulação sistêmica. Por essa via, é possível administrar medicamentos em solução aquosa e medicamentos suspensos em óleos, sendo que estes últimos apresentam velocidade de absorção mais lenta e uniforme.A injeção do fármaco deve ser profunda no tecido muscular. Medicamentos que são levemente irritantes e não podem ser administrados pela via subcutânea podem ser administrados por essa via.
- Via subcutânea –A via subcutânea consiste na administração de uma pequena quantidade de medicamento líquido no tecido subcutâneo. O medicamento é absorvido por dentro dos capilares próximos, e a velocidade de absorção é uniforme e lenta, podendo variar de acordo com a camada adiposa do paciente. Essa via deve ser escolhida apenas para a administração de fármacos que não causem irritação tecidual. A absorção dos fármacos implantados sob a pele na forma de grânulos sólidos ocorre lentamente, por semanas, sendo os anticoncepcionais administrados dessa forma.
- Via endovenosa – A via endovenosa consiste na administração de medicamentos diretamente na corrente sanguínea, em uma veia, permitindo um efeito farmacológico imediato. Por essa via, os medicamentos podem ser administrados por infusões do tipo in bolus ou contínua. No caso da infusão contínua, é possível manter concentrações constantes do medicamento. Essa via permite a administração de soluções irritantes, bem como de medicamentos possíveis de causar efeitos adversos, uma vez que uma administração lenta ou em baixa concentração resulta em uma ampla diluição do fármaco no sangue, reduzindo os efeitos prejudiciais.
- Via tópica – A via de administração tópica é utilizada quando é desejado um efeito local na pele. A maioria dos fármacos é muito pouco absorvida pela pele intacta; no entanto, pode haver absorção apreciável, causando efeitos sistêmicos. As principais formas farmacêuticas para administração tópica são pomadas, pastas, loções, linimentos, tinturas e soluções tópicas. As apresentações transdérmicas, nas quais o fármaco é incorporado em um adesivo para ser aplicado na pele, produzem uma taxa estável de liberação do fármaco, evitando o metabolismo pré-sistêmico; diversos fármacos estão disponíveis nessa apresentação.
Ensaios clínicos
Os estudos da ação de fármacos envolvendo populações humanas são de grande importância e variam, desde investigações experimentais na área de farmacocinética e farmacodinâmica, até os ensaios clínicos.
Os ensaios clínicos são elaborados para avaliar a eficácia do tratamento e determinar e / ou confirmar reações adversas relacionadas ao medicamento em estudo, bem como estudar a farmacocinética do composto ativo do medicamento.
Até algumas décadas atrás, os medicamentos colocados no mercado não haviam passado por ensaios clínicos controlados e a escolha de seu uso dependia mais da experiência pessoal e impressões clínicas do que de ensaios objetivos.
Após o incidente da "Tragédia da Talidomida", o ímpeto para encontrar evidências da segurança do medicamento aumentou.
A talidomida é uma droga amplamente usada para aliviar o enjôo matinal em mulheres grávidas nas décadas de 1950 e 1960. No entanto, devido aos efeitos teratogênicos graves, foi retirado do mercado. Estima-se que mais de 10.000 crianças em todo o mundo nasceram deformidades devido ao uso da talidomida durante a gravidez.
Os estudos clínicos conduzidos naquela época não mostraram a toxicidade da talidomida, nem teve uma taxa de letalidade significativa para impedir sua comercialização.
Portanto, tem sido sugerido que o medicamento é seguro e é a melhor escolha em comparação aos barbitúricos usados por mulheres grávidas.
Atualmente, qualquer novo medicamento precisa ser testado antes de obter uma licença comercial, a fim de obter evidências sobre sua eficácia e segurança.
Portanto, normas nacionais e internacionais relacionadas à pesquisa clínica de medicamentos devem ser adotadas para garantir a natureza científica da pesquisa.
O que precisa ser enfatizado é que os ensaios clínicos devem seguir estritamente princípios científicos e éticos.
Esses princípios são universais, transcendem quaisquer diferenças entre os indivíduos envolvidos e visam garantir sua saúde física e mental.
Diretrizes para Boas Práticas
As Diretrizes para Boas Práticas Clínicas surgiram com o intuito de facilitar a aceitação de dados de ensaios clínicos em diversos países, harmonizando os padrões para as boas práticas na pesquisa clínica. Essas diretrizes, com o objetivo de assegurar sua confiabilidade, estabelecem uma série de critérios para planejamento, implementação, auditoria, conclusão, análise e relato de ensaios clínicos
São princípios básicos das Boas Práticas Clínicas de acordo com a ANVISA
- Os resultados do ensaio clínico são importantes para a ciência e a sociedade e devem ser considerados;
- . Os direitos, a segurança e bem-estar dos participantes da pesquisa devem ser assegurados;
- Um ensaio clínico para fins de registro de medicamento deve ser conduzido em consonância com o protocolo que recebeu aprovação da autoridade regulatória e partir de comitê independente de ética;
- A aprovação de ensaios clínicos depende de informações não clínicas adequadas e, quando aplicáveis, de informações clínicas dos produtos em investigação;
- Os ensaios clínicos devem ser cientificamente sólidos e descritos protocolos claros e detalhados;
- As pesquisas devem ser realizadas por médicos qualificados (ou, se apropriado, dentistas qualificados), que devem ser responsáveis pelo atendimento médico dos sujeitos da pesquisa, bem como para qualquer decisão médica tomada em seu nome;
- O registro, o manuseio e o armazenamento de todas as informações do ensaio clínico devem ser apropriados para permitir o relato, a interpretação e a verificação precisos do ensaio;
- Os registros que poderiam identificar os sujeitos devem ser protegidos, respeitando a privacidade e as regras quanto ao tema, em consonância com as exigências regulatórias aplicáveis;
- Os produtos em investigação devem ser manufaturados, manejados e armazenados de acordo com as boas práticas de fabricação (BPF) aplicáveis e devem ser usados em consonância com o protocolo aprovado;
- Devem ser implementados sistemas com procedimentos que assegurem a qualidade de cada aspecto do ensaio clínico.
No Brasil, a Resolução do Conselho Universitário RDC nº 09/2015 estipula a regulamentação para a realização de ensaios clínicos de medicamentos.
O objetivo das normas é alinhar a legislação interna às normas internacionais, estimular a pesquisa no território nacional e incluir o Brasil nas pesquisas realizadas simultaneamente em diferentes países
DESENVOLVIMENTO CLÍNICO
- Estudos de fase I – São realizados em um pequeno grupo de voluntários sadios normais (em geral, cerca de 20 a 80 voluntários). Nessa fase, são realizados estudos farmacocinéticos e a determinação de segurança da dose com busca de potenciais efeitos perigosos;
- Estudos de fase II – São realizados em um grupo de pacientes com número reduzido, de 24 a 300 indivíduos. Nessa fase, são determinados os efeitos farmacodinâmicos nos pacientes, com o objetivo de determinar o regime de dose do fármaco;
- Estudos de fase III – São realizados em um grupo maior de pacientes, cerca de 250 a 1.000 indivíduos. Essa fase é a definitiva da pesquisa clínica, com estudos aleatórios e duplos-cegos, visando à comparação do novo fármaco com os comumente usados na terapia. Nessa fase, é avaliada a segurança e eficácia do fármaco. Após essa fase, o medicamento é aprovado para comercialização;
- Estudos de fase IV – Compreendem o acompanhamento pós-comercialização do medicamento e são obrigatórios, visando a detectar quaisquer efeitos adversos raros e em longo prazo que resultem do uso do fármaco na população em geral.
O Gráfico 1 retrata todas as fases que envolvem a descoberta de um novo fármaco e que envolvem desde a síntese do fármaco, passando pelos testes pré-clínicos em animais até chegar às fases clínicas citadas, para posterior comercialização. O caminho até a comercialização de um novo medicamento é longo, dispendioso e envolve grande número de substâncias.
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